Czy istnieją probiotyki na stres? Przegląd badań naukowych

Stres może manifestować się pod postacią problemów ze strony przewodu pokarmowego. Łatwo to sobie uzmysłowić, przywołując ważne, lecz tremujące wydarzenia w życiu.

Przewlekły stres jest integralną częścią życia we współczesnym świecie. Amerykanie raportują, że z roku na rok doświadcza go coraz więcej osób (1). W Polsce ankietowani odpowiadają podobnie - niemal 100 proc. odczuwa stres, w tym co piąty podaje, że jest on obecny w ich życiu codziennie (2). Jest to o tyle niepokojące zjawisko, że chroniczny stres jest uznanym czynnikiem ryzyka rozwoju chorób cywilizacyjnych, w tym układu krążenia, otyłości czy nowotworów (3-5).

Co istotne, stres może manifestować się pod postacią problemów ze strony przewodu pokarmowego. Łatwo to sobie uzmysłowić, przywołując ważne, lecz tremujące wydarzenia w życiu. Podczas egzaminów czy kluczowych rozmów mogą pojawić się bowiem bóle brzucha, nudności, a w skrajnych przypadkach nawet wymioty. Ludzie zestresowani znajdują się też w grupie osób najbardziej narażonych na rozwój zaburzeń emocjonalnych, w tym lęków oraz depresji (6).

Pomiędzy jelitami a mózgiem

Zależności te wynikają bezpośrednio z istnienia fizycznego i czynnościowego połączenia między przewodem pokarmowym człowieka a jego układem nerwowym. Jest to tzw. oś mózgowo-jelitowa (7). Kiedy w latach 80. XVIII wieku William James oraz Carl Lange formułowali jedną z pierwszych w nowoczesnej psychologii teorię emocji, przypadkiem zasugerowali istnienie dwukierunkowej komunikacji pomiędzy mózgowiem a układem pokarmowym. Badacze podali, że bodziec fizjologiczny wzmaga odpowiedź emocjonalną, ponieważ mózg reaguje na informacje otrzymywane z organizmu. Teoria była w kolejnych latach odrzucona, a następnie zmodyfikowana w sposób podkreślający nadrzędność funkcji układu nerwowego wobec działania układu pokarmowego (8).

Sytuacja zmieniła się z dwóch powodów. Najpierw, gdy w 1910 roku Philips opublikował w „British Journal of Psychiatry”9 pracę, w której po raz pierwszy wykazał, że włączenie do diety jogurtów zawierających kultury bakteryjne pomaga łagodzić zaburzenia nastroju. Potem gdy ten sam lekarz zastosował w terapii chorych z psychozą mleczne produkty fermentowane, obserwując częściową poprawę ich funkcjonowania. Wtedy pojawiły się sugestie, że sygnały z przewodu pokarmowego dominują nad transmisją nerwową. Upłynęły kolejne lata, zanim w 1970 roku Bahr i wsp., obserwując gnotobiotyczne (pozbawione bakterii) prosięta, wykazali, że mikrobiota jelitowa jest nieodłącznym partnerem komunikacji odbywającej się pomiędzy tak odległymi topograficznie organami (10).

Fizyczne połączenie realizowane jest przez nerw błędny, a sygnalizacja biochemiczna odbywa się za pomocą mediatorów syntetyzowanych na poziomie bariery jelitowej. Są to głównie hormony, metabolity mikrobioty jelitowej oraz komórki efektorowe układu immunologicznego, który znajduje się w układzie pokarmowym (11) [Udit i Gautron, 2013]. Intensywny w ostatnich latach rozwój mikrobiologii podkreślił nadrzędną rolę mikrobioty jelitowej w regulacji działania osi mózgowo-jelitowej.

Bakterie w równowadze

O ile skład i funkcje zespołu mikroorganizmów jelitowych są w równowadze (stan tzw. eubiozy), to zachowana jest integralność bariery jelitowej, a transport antygenów z jelita do krwi pozostaje niezakłócony. Gdy działają czynniki dysbiotyczne (czyli niekorzystne dla środowiska bakterii), to wówczas bariera ulega rozszczelnieniu i dochodzi do masowego przepływu cząsteczek. Jeśli są to molekuły, których układ immunologiczny nie rozpozna, to potraktuje je jako związki potencjalnie niebezpieczne, co w konsekwencji doprowadzi do inicjacji stanu zapalnego (12). Początkowo zapalenie ogranicza swój zasięg do przewodu pokarmowego, jednak istnienie osi mózgowo-jelitowej sprawia, że syntetyzowane w przebiegu reakcji zapalnej cząsteczki (cytokiny, chemokiny) docierają do mózgu. Tam zaś powodują aktywację osi podwzgórze-przysadka-nadnercza.

Do czego to doprowadza? Wydzielany w nadnerczach kortyzol intensyfikuje dysbiozę i zmiany zapalne w obrębie bariery jelitowej. Z kolei syntetyzowana w odpowiedzi na stres norepinefryna oddziałuje negatywnie na bakterie i wirusy, zwiększając ich patogenność. Poza tym kortyzol ułatwia degranulację komórek tucznych, wydzielanych w przebiegu zapalenia. Zawarte w ich wnętrzach enzymy nadtrawiają białkowe elementy złączy między komórkami nabłonka jelitowego, a to potęguje niekontrolowany przepływ antygenów przez barierę jelitową. Powstaje błędne koło naprzemiennego zapalenia i osłabienia funkcji bariery jelitowej. Dodatkowo jeden z aminokwasów - tryptofan - będący substratem na szlaku syntezy serotoniny, jest preferencyjnie przesuwany na inną ścieżkę biochemiczną, co zmniejsza netto produkcję hormonu szczęścia. W tzw. szlaku kinureninowym niektóre metabolity pośrednie mają działanie neurotoksyczne. Mogą one migrować przez barierę krew-mózg, co stanowi kolejny stresor dla centralnego układu nerwowego (13,14).

Trzeba dodać, że w badaniach potwierdzono współwystępowanie zaburzeń czynnościowych przewodu pokarmowego oraz schorzeń układu nerwowego. I tak niestrawność występuje z identyczną częstością u chorych hospitalizowanych na oddziale psychiatrii i gastrologii, a nudności i uczucie pełnego żołądka są nawet częstsze u tych pierwszych. Z kolei na gastrologii częstość występowania zaburzeń depresyjnych i lękowych może być większa niż odsetek takich rozpoznań na psychiatrii  i wynosić odpowiednio 62,3 proc. oraz 70,5 proc. (15).  Według szacunków z 2017 roku nawet połowa chorych z czynnościowym zaparciem i ponad 30 proc. z dyspepsją czynnościową i zespołem jelita drażliwego mogłoby otrzymać diagnozę zaburzeń psychicznych (16).

Psychobiotyki zdają egzamin

Stres jest zatem czynnikiem mającym daleko idące skutki dla naszego zdrowia. Skoro w osi mózgowo-jelitowej nadrzędną rolę odgrywa mikrobiota, to działania mające na celu przywrócenie jej właściwego składu i funkcji może regulować przebieg procesów zapalnych. Może być ono realizowane za pomocą probiotyków, zwłaszcza takich, które mają udokumentowany w badaniach naukowych korzystny wpływ na zdrowie psychiczne. Tę nową klasę preparatów od 2013 roku określa się mianem psychobiotyków (17).

W licznych badaniach in vivo (u zwierząt), ale przede wszystkim w badaniach klinicznych (na ludziach) zademonstrowano, że przyjmowanie odpowiednich szczepów psychobiotycznych może skutecznie ograniczyć skutki przewlekłego stresu. W jednym z pierwszych tego typu eksperymentów przeprowadzonym w 2008 roku, Diop i wsp.(18) po wywołaniu stresu u zwierząt laboratoryjnych zauważyli, że całościowy wskaźnik odczuwanego stresu zmniejszył się w porównywalny sposób tak po włączeniu diazepamu, jak i szczepów Lactobacillus helveticus Rosell - 52 oraz Bifidobacterium longum Rosell - 175.

Dwa lata później udowodniono, że odpowiednio dobrany psychobiotyk może zmniejszać intensywność lęku i wspierać stabilność nastroju u osób doświadczających łagodnego i umiarkowanego stresu. Miesięczne przyjmowanie - tych samych co w badaniu Diopa i wsp. - szczepów istotnie obniżyło intensywność odczuwanego lęku i poziom depresji, a zwiększyło zdolności do radzenia sobie w stanach napięcia. Zaobserwowano, że im wyższą poprawę samopoczucia doświadczali badani, tym niższe było stężenie kortyzolu w ich moczu (19). Grupę pacjentów z najniższym stężeniem hormonu przeanalizowano jeszcze pod kątem objawów somatycznych wywołanych stresem. Okazało się, że u części badanych można kontrolować dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (20).

Kiedy studentom w okresie sesji egzaminacyjnej podano probiotyki zawierające szczep Bifidobacterium bifidum Rosell-71, dowiedziono, że taka interwencja wpłynęła korzystnie nie tylko na poziom ich stresu, ale i intensywność biegunki nim wywołanej. Mniej skarżyli się również na brak snu21. W kolejnym badaniu użyto szczepów Bifidobacterium bifidum W23, Bifidobacterium lactis W52, Lactobacillus acidophilus W37, Lactobacillus brevis W63, Lactobacillus casei W56, Lactobacillus salivarius W24, Lactococcus lactis W19, Lactococcus lactis W58. Cztery tygodnie suplementacji sprawiły, że u osób zdrowych skutecznie zmniejszono agresję i ruminacje (obsesyjne myśli) (22).

Sprawdzone szczepy

W poszukiwaniu twardych dowodów warto sięgnąć po wyniki badań metaanalitycznych. Zgodnie z medycyną opartą na faktach cechują się one najwyższym poziomem dowodowości i to właśnie na ich podstawie tworzy się rekomendacje. Meataanaliza zbiera wyniki kilku prac na temat tej samej interwencji i sprawdza, czy wyniki są istotne. Na temat psychobiotyków przeprowadzono już kilka takich porównań.

W pracy z 2016 roku pokazano na przykład, że stosując psychobiotyki można obniżyć o 30 proc. ryzyko rozwoju depresji, jednak tylko do 60 roku życia (23). Rok później poinformowano o podobnym efekcie w odniesieniu do subklinicznych objawów depresji i lęku (24). Zaś opracowanie z 2018 roku dowiodło, że psychobiotyki mogą działać tylko u chorych ze stwierdzonym schorzeniem psychicznym, a nie u zdrowych mentalnie ludzi (25). Skąd te rozbieżności? Analizie poddawane są różne grupy pacjentów, a także szczepy i dawki. Tak jak w przypadku „zwykłych” probiotyków, tak i działanie psychobiotyków jest szczepozależne. Te probiotyki, które mogą być pomocne w odbudowie bariery po antybiotykoterapii, nie muszą wcale spełniać wymogów stawianym psychobiotykom (26).

Jakie są to wymagania? Oprócz tych ogólnych - związanych z ochroną bariery jelitowej, hamowaniem wzrostu patogenów układu pokarmowego i tym samym aktywacją układu immunologicznego -  psychobiotyk powinien m.in. wytwarzać związki neuroaktywne czy aktywować szlaki neuronalne w obrębie osi mózgowo-jelitowej. Lista psychobiotyków na razie jest mocno ograniczona, ale wiadomo już, że istnieje przynajmniej kilka doskonale przebadanych szczepów (27). Zestawienie tych szczepów zawarto w tabeli 127.

Czynniki dysbiotyczne, w tym stres, mogą odpowiadać za deregulację działania osi mózgowo-jelitowej. Z tego też względu autorytety z dziedziny żywienia podkreślają, że integralną częścią terapii pacjentów leczonych z powodu zaburzeń psychicznych powinny być konsultacje dietetyczne. A wraz z nimi wdrażanie odpowiedniej probiotykoterapii.

Przypisy:
 
1. Anderson, N. B. et al. AMERICAN PSYCHOLOGICAL ASSOCIATION. 23

2. Ponad połowa Polaków odczuwa stres w pracy co najmniej raz w tygodniu. Jak dawkować go z rozwagą? Available at: https://www.focus.pl/artykul/ponad-poowa-polakw-odczuwa-stres-w-pracy-co-najmniej-raz-w-tygodniu-jak-dawkowa-go-z-rozwag. (Accessed: 24th March 2019)

3. Fischer, A., Ziogas, A. & Anton-Culver, H. Perception matters: Stressful life events increase breast cancer risk. J Psychosom Res 110, 46–53 (2018).

4. van der Valk, E. S., Savas, M. & van Rossum, E. F. C. Stress and Obesity: Are There More Susceptible Individuals? Curr Obes Rep 7, 193–203 (2018).

5. Kivimäki, M. & Steptoe, A. Effects of stress on the development and progression of cardiovascular disease. Nature Reviews Cardiology 15, 215–229 (2018).

6. Marksberry, K. Stress Effects. The American Institute of Stress (2011).

7. Arneth, B. M. Gut–brain axis biochemical signalling from the gastrointestinal tract to the central nervous system: gut dysbiosis and altered brain function. Postgraduate Medical Journal postgradmedj-2017-135424 (2018). doi:10.1136/postgradmedj-2017-135424

8. Cannon, W. B. The James-Lange Theory of Emotions: A Critical Examination and an Alternative Theory. The American Journal of Psychology 39, 106–124 (1927).

9. Phillips, J. G. P. The Treatment of Melancholia by the Lactic Acid Bacillus. Journal of Mental Science 56, 422–430 (1910).

10. Bähr, K. H. [Observations of the behavior of gnotobiotic piglets]. Dtsch Tierarztl Wochenschr 77, 138–140 (1970).

11. Martin, C. R., Osadchiy, V., Kalani, A. & Mayer, E. A. The Brain-Gut-Microbiome Axis. Cell Mol Gastroenterol Hepatol 6, 133–148 (2018).

12.       Skonieczna-Żydecka, K., Łoniewski, I., Maciejewska, D. & Marlicz, W. Mikrobiota jelitowa iskładniki pokarmowe jako determinanty funkcji układu nerwowego. Część I. Mikrobiota przewodu pokarmowego. Aktualności Neurologiczne 17, 181–188 (2017).

13. Foster, J. A., Rinaman, L. & Cryan, J. F. Stress & the gut-brain axis: Regulation by the microbiome. Neurobiology of Stress 7, 124–136 (2017).

14. Rudzki, L. et al. Od jelit do depresji – rola zaburzeń ciągłości bariery jelitowej i następcza aktywacja układu immunologicznego w zapalnej hipotezie depresji. Neuropsychiatria i Neuropsychologia 9 (2012).

15. Gastrointestinal symptoms in psychiatry: comparison of direct applications and referrals. Available at: http://www.dusunenadamdergisi.org/ing/fArticledetails.aspx?MkID=1125. (Accessed: 19th November 2018)

16. Stasi, C. et al. Subthreshold Psychiatric Psychopathology in Functional Gastrointestinal Disorders: Can It Be the Bridge between Gastroenterology and Psychiatry? Gastroenterol Res Pract 2017, (2017).

17. Dinan, T. G., Stanton, C. & Cryan, J. F. Psychobiotics: a novel class of psychotropic. Biol. Psychiatry 74, 720–726 (2013).

18. Diop, L., Guillou, S. & Durand, H. Probiotic food supplement reduces stress-induced gastrointestinal symptoms in volunteers: a double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Nutr Res 28, 1–5 (2008).

19. Messaoudi, M. et al. Assessment of psychotropic-like properties of a probiotic formulation (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in rats and human subjects. Br. J. Nutr. 105, 755–764 (2011).

20. Messaoudi, M. et al. Beneficial psychological effects of a probiotic formulation (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in healthy human volunteers. Gut Microbes 2, 256–261 (2011).

21. Culpepper, T. et al. Bifidobacterium bifidum R0071 decreases stress-associated diarrhoea-related symptoms and self-reported stress: a secondary analysis of a randomised trial. Beneficial Microbes 7, 327–336 (2016).

22. Steenbergen, L., Sellaro, R., van Hemert, S., Bosch, J. A. & Colzato, L. S. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav. Immun. 48, 258–264 (2015).

23. Huang, R., Wang, K. & Hu, J. Effect of Probiotics on Depression: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients 8, (2016).

24. McKean, J., Naug, H., Nikbakht, E., Amiet, B. & Colson, N. Probiotics and Subclinical Psychological Symptoms in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Altern Complement Med 23, 249–258 (2017).

25. Ng, Q. X., Peters, C., Ho, C. Y. X., Lim, D. Y. & Yeo, W.-S. A meta-analysis of the use of probiotics to alleviate depressive symptoms. Journal of Affective Disorders 228, 13–19 (2018).

26. McFarland, L. V., Evans, C. T. & Goldstein, E. J. C. Strain-Specificity and Disease-Specificity of Probiotic Efficacy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Med (Lausanne) 5, 124 (2018).

27. Misra, S. & Mohanty, D. Psychobiotics: A new approach for treating mental illness? Crit Rev Food Sci Nutr 1–7 (2017). doi:10.1080/10408398.2017.1399860

Autorką tekstu jest dr n.med. Karolina Skonieczna-Żydecka, biotechnolog żywności, adiunkt w Zakładzie Biochemii i Żywienia Człowieka Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie

Dostęp Premium TOK FM

Serwis informacyjny