Serial "Eksperyment". Publikujemy stanowisko dr. Fryczkowskiego

W serialu "Eksperyment" opowiadamy m.in. o eksperymencie medycznym prowadzonym w warszawskiej klinice Retina. W związku z tym Michał Janczura spotkał się z szefem przychodni i szpitala okulistycznego w tej klinice, dr. Piotrem Fryczkowskim. Publikujemy zapis tego spotkania, a także oświadczenie i materiały przesłane przez lekarza do naszej redakcji.

Publikujemy cały, niemontowany zapis rozmowy z dr. Piotrem Fryczkowskim, a także jego oświadczenie oraz materiały naukowe, które nadesłał do redakcji. 

Poniżej całość oświadczenia przesłanego do redakcji TOK FM jeszcze przed publikacją serialu "Eksperyment"

OŚWIADCZENIE

W dniu 13.09.22 r. redaktor Michał Janczura przeprowadził ze mną wywiad w Przychodni i Szpitalu Okulistycznym Retina, których jestem właścicielem. Wywiad miał dotyczyć eksperymentu medycznego przeprowadzonego przeze mnie zgodnie z pozwoleniem i protokołem Komisji Bioetycznej przy Okręgowej Izbie Lekarskiej w Warszawie.

Niestety, podczas wywiadu nie dostałem możliwości przedstawienia swojej wersji zdarzeń, odpowiadałem wyłącznie na agresywne pytania redaktora, który już miał wykrystalizowaną swoją negatywną wersję zdarzeń i właściwie szukał jej potwierdzenia, a nie obiektywnych informacji.

Nie zgadzam się ze stwierdzeniem, że komórki macierzyste nie działają, a Pan Redaktor nie znalazł żadnych pozytywnych rezultatów w literaturze. Kiedy usiłowałem mu pokazać pozytywne wyniki, nie wzbudziło to żadnego zainteresowania. Nie zgadzam się z sugestiami, że zawieranie ugody z pacjentem jest "próbą kneblowania ust". Zawieranie ugody jest ogólnie przyjętą formą rozwiązywania sporów, również pomiędzy lekarzem a pacjentem, a treść ugody jest objęta tajemnicą. Nie zgadzam się z twierdzeniem, że mój pacjent został oślepiony, gdyż Pan Redaktor nie znał stanu jego oczu przed podaniem komórek, a także nie może określić jego widzenia w chwili, kiedy pacjent był na ostatniej wizycie w Retinie. Dokumentacja medyczna jest dostępna tylko dla uprawnionych do tego organów, do których redaktor radia nie należy.

Nasza rozmowa dotyczyła eksperymentu medycznego, w którym na grupie blisko 200 pacjentów użyłem zastrzyków doszklistkowych z komórek macierzystych. Pacjenci doskonale wiedzieli, że uczestniczą w eksperymencie medycznym, podpisali świadomą zgodę. W istocie jednak red. Michał Janczura skupił się głównie na jednym niezadowolonym pacjencie, który twierdził, jakobym go oślepił. Nie było to prawdą, ów pacjent cierpiał na nieuleczalną chorobę, prowadzącą do całkowitej utraty wzroku, eksperyment był jedyną szansą by postęp jego choroby zatrzymać. Niestety, nie udało się to. Pacjent wówczas rozpoczął nagonkę na mnie, a jednym z jej elementów było złożenie zawiadomienia do prokuratury. Sprawa w prokuraturze nigdy jednak nie była prowadzone przeciwko mnie, przez cały czas miałem status świadka. Prokurator wydał postanowienie o umorzeniu śledztwa. Obecnie, na skutek decyzji sądu sprawa ponownie trafiła do prokuratury. Niestety, jednocześnie został już ewidentnie wydany wyrok medialny. Po mojej rozmowie z red. Michałem Janczurą nie mam wątpliwości, że to, co zostanie wyemitowane na antenie radia, będzie jednostronnie negatywne i nieobiektywne.

Ponieważ, jak dowiedzieliśmy się od redaktora (ja, jako świadek, nie mam wglądu w dokumenty w prokuraturze), w sprawie został powołany kolejny biegły, więc można przypuszczać, że skończy się ona niebawem. W związku z tym z wzywam o wstrzymanie wyemitowania audycji w zakresie dotyczącym przeprowadzanego eksperymentu i mojej osoby do czasu zakończenia postępowania przygotowawczego. W innym przypadku naruszanie mojego dobrego imienia i dobrego imienia Szpitala i Przychodni Okulistycznej Retina będzie traktowane jako pomówienie.

***

Poniżej materiały naukowe nadesłane przez dr. Piotra Fryczkowskiego. 

Krótka historia komórek macierzystych w okulistyce.

Pierwsze badania nad komórkami macierzystymi przeprowadzili kanadyjscy naukowcy Ernest McCullach i James E. Till w latach 60-tych XX wieku. To z kolei zainicjowało dalsze badania i zainteresowanie komórkami macierzystymi. W okulistyce przełomem w badaniach okazało się odkrycie w 2000r. Dereka van der Kooya z Uniwersytetu w Toronto i Iqbala Ahmada z Nebraski, że komórki macierzyste mogą się różnicować w inne komórki siatkówki w tym fotoreceptory, komórki dwubiegunowe i komórki Mullera. Po raz pierwszy komórki macierzyste przeszczepiono do gałki ludzkiej w 2006 r. w Indiach ( Rajender Prasad ) u pacjentów ze zwyrodnieniem AMD i RP uzyskując poprawę ostrości widzenia. W 2011 r. firma

ACT (Advanced Cell Technology) otrzymała nagrodę od FDA ( Food and Drug Administration) za rozpoczęcie wieloośrodkowych badań z użyciem komórek macierzystych w leczeniu pacjentów z chorobą Stargardta i AMI). W 2010 r. firma Internationall Stem Cell Corporation ogłosiła powstanie programu badawczego CytoVis obejmującego dwie gałęzie tj. CytoCor skupiający się na leczeniu rogówki oraz Cyto Ret — chorób siatkówki. Komórki macierzyste znajdują zastosowanie w leczeniu zarówno chorób przedniego jak i tylnego odcinka oka.

Informacje na temat pierwszych przeszczepów komórek macierzystych rąbka rogówki pochodzą z lat 70-tych XX wieku (7). Przeszczep komórek macierzystych budzi duże nadzieje u pacjentów z głębokim niedoborem komórek macierzystych rąbka rogówki ( LSCD — limbal stem cells deficiency) w ciężkich oparzeniach chemicznych i termicznych rogówki, zespole Stevensa — Johnsona, pemfigoidzie, bliznach czy przewlekłych zapaleniach. Zmiany w obrębie zewnętrznych warstw siatkówki wynikające z apoptozy bądź wtórne do zmian degeneracyjnych prowadzą do utraty fotoreceptorów siatkówki, co w konsekwencji wiąże się z utratą widzenia i ślepotą. Mowa tu w głównej mierze o takich chorobach jak AMI), gdzie wskutek akumulacji druz w obrębie błony Brucha w konsekwencji następuje apoptoza i uszkodzenie fotoreceptorów, czy Retinitis Pigmentosa chorobie uwarunkowanej genetycznie, która w pierwszej kolejności dotyczy pręcików aczkolwiek często uszkodzeniu ulegają również czopki, prowadząc do ślepoty w późnych stadiach choroby. Również inne choroby o podłożu genetycznym takie jak choroba Stargardta, choroba Besta czy Lebera stanowią wyzwanie i są w przyszłości potencjalnym pretendentem do przeszczepu komórek macierzystych. W chorobach takich jak AMD, RP jasnym jest , że zanik RPE łączy się ze zmianami degeneracyjnymi oraz ubytkiem w obrębie fotoreceptorów. Należy zatem brać pod uwagę dwie strategie mające na celu regenerację uszkodzonej siatkówki.

Pierwsza to odnowa fotoreceptorów, druga to wymiana nabłonka barwnikowego. Wszelkie badania nad przeszczepem komórek macierzystych mają charakter eksperymentalny. Istnieją doniesienia na temat prób przeszczepu komórek macierzystych w takich chorobach jak retinopatia cukrzycowa, retinopatia wcześniacza, zakrzep żyły centralnej siatkówki, jaskra. W chwili obecnej badania nad komórkami macierzystymi trwają nadal. Daje to dużą nadzieję, że uznanie przez środowisko medyczne za bezpieczne przyczyni się do poprawy jakości życia pacjentów zarówno z chorobami siatkówki jak i nerwu wzrokowego.

Wnioski, które Pan przedstawił w rozmowie są wnioskami sformułowanymi na podstawie domniemania, co nie jest zgodne ze standardami naukowymi (Zgodnie z definicją słownika PWN, domniemanie to „uznanie istnienia niestwierdzonego faktu na podstawie innych faktów, których istnienie jest stwierdzone").

W świetle dotychczasowej wiedzy medycznej nawet jeżeli dany lek przynależy do określonej grupy leków, to jego właściwości mogą się różnić w sposób znaczący od poszczególnych leków z tej samej grupy. Dlatego, podobnie jak w obrębie danej grupy leków, występują różne działania, zarówno pozytywne jak i negatywne, tak i komórki pozyskiwane z galarety Whartona, chociaż są komórkami mezenchymalnymi, wyróżniają się z pośród innych komórek macierzystych (pozyskanych z tłuszczu, szpiku kostnego) swoistymi właściwościami.

Przykładem tragicznego w skutkach wnioskowania opartego na domniemaniu, była historia leku Vioxx (Rofexoocib - Merck Sharp & Dohme), należącego do grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). NLPZ jest grupą leków o dużym profilu bezpieczeństwa, z których najbardziej znanym przedstawicielem jest Aspiryna (kwas acetylosalicylowy), której syntezę chemiczną opisał w 1897 roku dr. Felix Hoffman (Singal AK, Karthikeyan G. Aspirin for primary prevention: Is this the end of the road? Indian Heart Journal 2019;71: 113-117).

Jednakże działanie Vioxxu nie było podobne do działania Aspiryny jak wcześniej domniemywano. Vioxx, doprowadził do śmierci kilkudziesięciu tysięcy ludzi na świecie w ciągu kilku lat, zanim został w 2004 roku wycofany z obrotu (Scheen AJ Withdrawal of rofecoxib (Vioxx): what about cardiovascular safety of COX-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs? Rev Med Liege. 2004;59:565-9). Dla porównania Aspiryna działa ze skutkiem śmiertelnym na 23 osoby z pośród jednego miliona zażywających (23/1 000 000).

Wracając do wyciągnięcia wniosku przez domniemanie działania jakoby różne komórki mezenchymalne, niezależnie czy autologiczne czy allogeniczne, czy ze szpiku, tłuszczu czy galarety Whartona miały takie same skutki uboczne, nie znajduje naukowego uzasadnienia. Dlatego trudno się zgodzić, że na 308 zarejestrowanych badań z udziałem komórek macierzystych, 3 przypadki podania preparatu niewiadomego pochodzenia zawierającego komórki mezenchymalne pozyskiwane z tłuszczu doprowadziło prof. Śladowskiego razem z prof. Liberek do wyciągnięcia wniosku, że wszystkie terapie komórkowe są niebezpieczne. Tak samo jeśli chodzi o przekształcenie się komórek mezenchymalnych w nowotwór, w review z 2021 roku Springer, które Panu dałem też nie ma o tym wzmianki.

Również jednostkowe zdarzenia kliniczne, nawet jeśli publikowane są w renomowanych pismach medycznych takich jak New England Journal of Medicine (NEJM), nie mają wartości statystycznej, a czasami wprowadzają w błąd, jak to miało miejsce w z wyżej wspomnianym lekiem Vioxx (Wilson M. The New England Journal of Medicine: commercial conflict of interest and revisiting the Vioxx scandal. Indian Journal of Medical Ethics 2016; 1:167-171).

W 2000 roku NEJM opublikowało artykuł omawiający wyniki badania Vioxxu o nazwie VIGOR (sponsorowany przez firmę MSD) (Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B,Day R, Ferraz MB, Hawkey CJ, Hochberg MC, Kvien TK, Schnitzer TJ; VIGOR Study Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2000;343(21):1520–8, 2 p following 1528). W artykule pominięto skutki uboczne i możliwe działania niepożądane. Po wycofaniu Vioxxu we wrześniu 2004 roku ze względu na skutki uboczne NEJM ze strachu przed utratą dobrego imienia pisma opublikowało sprostowanie dopiero w grudniu 2005 roku. (Curfman G, S, Drazen JM. Expression of concern: Bombardier et al, "Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis". N Engl J Med 2005;353(26):2813–4)

Zatem przytaczanie publikacji opisujących odwarstwienie siatkówki po zastosowaniu innego typu komórek mezenchymalnych w innej jednostce chorobowej opisująca odwarstwienie u jednej z trzech osób z Retinitis Pigmentosa ale po zastosowaniu innego typu komórek macierzystych (autologiczne, z tłuszczu) nie mogą stanowić ostatecznego argumentu o szkodliwym działaniu wszystkich typów komórek macierzystych. (zwyrodnienie plamki związane z wiekiem-Kuriyan AE, Albini TA, Townsend JH, et al. Vision loss after intravitreal injection of autologous "stem cells" for AMD. N Engl J Med 2017;376:1047–1053) oraz jedna publikacja autologiczne ze szpiku (Satarian L, Nourinia R, Safi S, Rezaei Kanavi M, Jarughi N, Daftarian N, et al. Intravitreal injection of bone marrow mesenchymal stem cells in patients with advanced retinitis pigmentosa; a safety study. J Ophthalmic Vis Res 2017;12:58-64.)

Przestrzegał przed takim scenariuszem, bezpośrednio po publikacji tego artykułu w NEJM jeden z Komisarzy Food and Drug Administration Dr Scott Gottlieb (Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D. on the FDA’s new policy steps and enforcement efforts to ensure proper oversight of stem cell therapies and regenerative medicine. Release August 28, 2017. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/statement-fda-commissioner-scott-gottlieb-md-fdas-new-policy-steps-and-enforcement-efforts-ensure): „Zgodnie ze stanowiskiem FDA istotne jest dołożenie starań, żeby z rynku medycznego wyeliminować produkty niebezpieczne i niesprawdzone jakimi są terapie komórkowe przeprowadzane w warunkach ambulatoryjnych, bez uzyskania zgody Komisji Bioetycznej, czy tez zgłoszenia nowego produktu sporządzanego z tych komórek do odpowiedniego Urzędu nadzorującego prawidłowe przygotowanie i aplikowanie produktu leczniczego."

W przypadku eksperymentu przeprowadzanego w Retina wszystkie powyższe zalecenia zostały spełnione. Produkt podawany pacjentom, przygotowywany był z najwyższą starannością, z zachowaniem wszelkich zasad GMP (Good Manufacturing Practice) przez Polski Bank Komórek Macierzystych S.A., a także został dopuszczony do stosowania w ramach wyjątku medycznego przez Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. A badanie wykonano zgodnie z protokołem zaakceptowanym przez Komisję Bioetyczną i zostało przeprowadzone w warunkach Sali operacyjnej.

Bezpieczeństwo stosowania komórek mezenchymalnych z galarety Whartona udowodniły liczne badania, u ludzi zarówno w obrębie Ośrodkowego układu nerwowego, (do którego należy również oko), po podaniu bezpośrednio do płynu mózgowo-rdzeniowego (Barczewska M, Grudniak M, Maksymowicz S, Siwek T, Ołdak T, Jezierska-Woźniak K, Gładysz D, Maksymowicz W. Safety of intrathecal injection of Wharton's jelly-derived mesenchymal stem cells in amyotrophic lateral sclerosis therapy.Neural Regen Res. 2019;14:313-31).

1. A także w obrębie układu krążenia (Preparat PROCHYMAL, https://www.drugs.com/nda/prochymal_090115.html),

2. Gladysz, D., et al., The first in Poland follow-up of 10 patients with steroidrefractory graft-versus-host disease treated with intravenously applied Wharton's jellyderived mesenchymal stem cells as a salvage therapy. Bone Marrow Transplantation 2014. 490).

3. Boruczkowski, D, et al., The examples of use the stem cells from cord blood in Poland. Bone Marrow Transplant, 2012. 47(1): p. 265.

4. Boruczkowski, D, et al., Pierwsze w Polsce zastosowanie mezenchymalnych komórek macierzystych z galarety Whartona w leczeniu zaostrzenia przewleklej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi - opis przypadku. Onkologia Polska, 2012, 15(1): p. 84.

W odniesieniu do celowości eksperymentów z wykorzystaniem komórek macierzystych i uzyskania potencjalnych korzyści z ich przeprowadzenia, „no bo nie wyleczy", jak Pan to określił to w przypadku chorób nieuleczalnych zatrzymanie procesu też jest istotne.

W wielu chorobach oczu takich jak chociażby jaskra, czy zwyrodnienie plamki związane z wiekiem, leczenie również nie przywraca do życia obumarłych komórek zwojowych siatkówki czy też fotoreceptorów, natomiast jest stosowane na całym świecie w celu jak najdłuższego zachowania przy życiu pozostałych komórek. W przypadku komórek macierzystych pozyskiwanych z galarety Whartona, wykazano że ich aplikacja zwiększa szanse przeżycia komórek zwojowych siatkówki nawet po zmiażdżeniu nerwu wzrokowego w modelu zwierzęcym. (Pan D, Chang X, Xu M, Zhang M, Zhang S, Wang Y, Luo X, Xu J, Yang X, Sun nerve crush. J Chem Neuroanat. 2019;96:134-139.)

W 6 mc obserwacji u 34 pacjentów chorych na Retinitis Pigmentosa po wszczepieniu WJ-MSC pod torebkę Tennona Özmert E i Arslan U. uzyskali poprawę widzenia o 10 liter, pola widzenia o 2,7 dB, a także pogrubienie siatkówki ze 100,3 µm do 119,1 µm. Nie zaobserwowali żadnych poważnych działań niepożądanych. (Özmert E, Arslan U Management of retinitis pigmentosa by Wharton’s jelly derived mesenchymal stem cells: preliminary clinical results. Stem Cell Research & Therapy 2020;11:25).

W literaturze obecnej również można znaleźć piśmiennictwo które obserwuje pozytywne działanie po podaniu do ciała szklistego szczurów hWJ-MSC (Silva-Junior et al. Human mesenchymal stem cell therapy promotes retinal ganglion cell survival and target reconnection after optic nerve crush in adult rats. Stem Cell Research & Therapy 2021; 12:69)

Autorzy uzyskali pozytywne wyniki po podaniu hWJ-MSC do ciała szklistego, które ułatwiły regenerację aksonów nerwu wzrokowego, a także utrzymały przy życiu pozostałe komórki nerwowe w 120 dni po zmiażdżeniu nerwu wzrokowego. Podanie do ciała szklistego nie wywołało żadnych niepożądanych reakcji.

Bezpieczeństwo podawania do wnętrza gałki ocznej nie prowadzące do żadnych powikłań opisali również na modelu zwierzęcym (szczury lini RCS-Royal College of Surgeons) S. N. Leow, Chi D. Luu, M. H. Hairul Nizam, P. L. Mok R. Ruhaslizan, H. S. Wong, Wan Haslina Wan Abdul Halim, M. H.Ng, B. H. I. Ruszymah, S. R. Chowdhury, M. L.C. Bastion, K. Y. Then - Safety and Efficacy of Human Wharton's Jelly-Derived Mesenchymal Stem Cells Therapy for Retinal Degeneration.PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0128973 June 24, 2015

Naukowcy, także po badaniach na ludziach, po iniekcji do oczodołu 1 mln komórek pozyskiwanych ze sznura pępowinowego u 18 pacjentów, stwierdzili, że jedynym efektem ubocznym był przejściowy obrzęk spojówek, a żadnych powikłań po zastosowaniu komórek macierzystych sznura pępowinowego nie zgłaszali. Odnotowali natomiast poprawę wzroku u wszystkich pacjentów. (Mangunsong B.Putera R.Haifa M.Suwandjaja A.Sharina M.B.Sasongko Y.W.Wirohadidjojo. Safety issues of peribulbar injection of umbilical cord mesenchymal stem cell (UC-MSC) in patients with retinitis pigmentosa. Cytotherapy Volume 21, Issue 5, Supplement, May 2019, Page S83).

Po podaniu do przestrzeni podsiatkówkowej komórek mezenchymalnych pozyskanych z tłuszczu pacjenta w chorobie Stargardta (4 oczy) i suchym zwyrodnieniu plamki (4 oczy), autorzy Ayse Oner, Zeynep Burcin Gonen, Duygu Gülmez Sevim, Neslihan Smim

nie odnotowali żadnych powikłań. (Kahraman, and Metin Unlu. Suprachoroidal Adipose Tissue-Derived Mesenchymal Stem Cell Implantation in Patients with Dry-Type Age-Related Macular Degeneration and Stargardt's Macular Dystrophy: 6-Month Follow-Up Results of a Phase 2 Study. Cellular Reprogramming Vol. 20, No. 6).

Ta sama grupa badaczy oceniła stan oczu u pacjentów po roku od przeprowadzonego podania komórek macierzystych. Poprawa widzenia nadal była odczuwalna, a żadnych efektów ubocznych po roku nie stwierdzono. Stanowi to jeszcze jeden dowód na bezpieczeństwo i dobre rezultaty terapii komórkowych.(Neslihan Sinim Kahraman, Zeynep Burcin Gonen, Duygu Gulmez Sevim, Ayse Oner. First Year Results of Suprachoroidal Adipose

Tissue Derived Mesenchymal Stem Cell Implantation in Degenerative Macular Diseases. Int J Stem Cells. 2021 Feb 28;14(1):47-57).

Należy podkreślić, że w terapiach eksperymentalnych stosuje się również podania obuoczne komórek maciezystych. W badaniu Kahraman i Oner, podanie OBUOCZNE jednoczasowe było w 51,2% przypadków, na 124 gałek ocznych i 82 pacjentów zawiesinę zawierającą 5 mln komórek hWJ-MSC. U nikogo nie odnotowano działań niepożądanych. Uzyskano poprawę ostrości widzenia średnio o 0,2 logMAR. W polu widzenia poprawa średnio wynosiła 4 dB. (Neslihan Sinim Kahraman and Ayse Oner. Umbilical cord derived mesenchymal stem cell implantation in retinitis pigmentosa: a 6-month follow-up results of a phase 3 trial. Int J Ophthalmol. 2020; 13(9): 1423–1429).

Czy też Özmert E, Arslan U. Management of toxic optic neuropathy via a combination of Wharton’s jelly-derived mesenchymal stem cells with electromagnetic stimulation Stem Cell Res Ther 2021;12:518.

36 pacjentów z neuropatią toksyczną nerwu wzrokowego (po metanolu, sildenafilu, amiodaronu, CO2), podzielonych na 3 grupy I podanie do stożka WJ-MSC z następczą stymulacją elektromagnetyczna rEMS 10 dni po podaniu. Grupa 1 - 12 oczu/12 pacjentów, Grupa 2 12 oczu/12 pacjentów, tylko sytmulacja rEMS, Grupa 3 12 oczu/6 pacjentów

Podanie do stożka WJMSC (jednoczasowo obuocznie) najlepsze rezultaty w grupie 1, potem w grupie 3 gdzie OBUOCZNIE komórki WJMS poprawa widzenia o 47% Grupa 1 i o OBUOCZNIE WJMSC 32%, TYLKO rEMS o 21 %, POLE WIDZENIA największa poprawa Grupa1, potem grupa 2 i grupa 3.

Kahraman NS,Oner A, Umbilical cord derived mesenchymal stem cell implantation in retinitis pigmentosa: a 6-month follow-up results of a phase 3 trial. Int J Ophthalmol. 2020; 13(9): 1423–1429. Kahraman i Oner, na 82 pacjentów (124 oczu) OBUOCZNIE podali komórki macierzyste u 42 pacjentów (51,2%) chorych na retinitis pigmentosa. Nie zaobserwowano działań niepożądanych, uzyskano poprawę widzenia.

W Eksperymencie w Przychodni i Szpitalu Okulistycznym Retina uzyskano poprawę, widzenia u ponad jednej czwartej pacjentów chorych na Retinitis Pigmentosa. większą poprawę zarówno ostrości jak i pola widzenia uzyskano po dwukrotnym podaniu. W grupie schorzeń nerwu wzrokowego uzyskaliśmy poprawę o 34% w stosunku do wartości wyjściowych.

W literaturze obecnej można znaleźć piśmiennictwo, które obserwuje pozytywne działanie po podaniu do ciała szklistego szczurów hWJ-MSC (Silva-Junior et al. Human mesenchymal stem cell therapy promotes retinal ganglion cell survival and target reconnection after optic nerve crush in adult rats. Stem Cell Research & Therapy 2021; 12:69) Autorzy uzyskali pozytywne wyniki po podaniu hWJ-MSC do ciała szklistego, które ułatwiły regenerację aksonów nerwu wzrokowego, a także utrzymały przy życiu pozostałe komórki nerwowe w 120 dni po zmiażdżeniu nerwu wzrokowego. Podanie do ciała szklistego nie wywołało żadnych niepożądanych reakcji.

Bezpieczeństwo podawania do wnętrza gałki ocznej nie prowadzące do żadnych powikłań opisali również na modelu zwierzęcym (szczury lini RCS-Royal College of Surgeons) S. N. Leow, Chi D. Luu, M. H. Hairul Nizam, P. L. Mok R. Ruhaslizan, H. S. Wong, Wan Haslina Wan Abdul Halim, M. H.Ng, B. H. I. Ruszymah, S. R. Chowdhury, M. L.C. Bastion, K. Y. Then - Safety and Efficacy of Human Wharton's Jelly-Derived Mesenchymal Stem Cells Therapy for Retinal Degeneration.PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0128973 June 24, 2015 Mangunsong i wsp, odnotowali poprawę wzroku u wszystkich pacjentów z Retinitis pigmentosa, po iniekcji do oczodołu 1 mln komórek pozyskiwanych ze sznura pępowinowego u 18 pacjentów. Jedynym efektem ubocznym był przejściowy obrzęk spojówek, żadnych poważnych powikłań po zastosowaniu komórek macierzystych sznura pępowinowego nie zgłaszali. (Mangunsong B.Putera R.Haifa M.Suwandjaja A.Sharina M.B.Sasongko Y.W.Wirohadidjojo. Safety issues of peribulbar injection of umbilical cord mesenchymal stem cell (UC-MSC) in patients with retinitis pigmentosa. Cytotherapy Volume 21, Issue 5, Supplement, May 2019, Page S83).

Również po podaniu do przestrzeni podsiatkówkowej komórek mezenchymalnych pozyskanych z tłuszczu pacjenta w chorobie Stargardta (4 oczy) i suchym zwyrodnieniu plamki (4 oczy), autorzy Ayse Oner, Zeynep Burcin Gonen, Duygu Gülmez Sevim, Neslihan Smim nie odnotowali żadnych powikłań. (Kahraman, and Metin Unlu. Suprachoroidal Adipose Tissue-Derived Mesenchymal Stem Cell Implantation in Patients with Dry-Type Age-Related Macular Degeneration and Stargardt's Macular Dystrophy: 6-Month Follow-Up Results of a Phase 2 Study. Cellular Reprogramming Vol. 20, No. 6).

Ta sama grupa badaczy oceniła stan oczu u pacjentów po roku od przeprowadzonego podania komórek macierzystych. Poprawa widzenia nadal była odczuwalna, a żadnych efektów ubocznych po roku nie stwierdzono. Stanowi to jeszcze jeden dowód na bezpieczeństwo i dobre rezultaty terapii komórkowych.(Neslihan Sinim Kahraman, Zeynep Burcin Gonen, Duygu Gulmez Sevim, Ayse Oner. First Year Results of Suprachoroidal Adipose Tissue Derived Mesenchymal Stem Cell Implantation in Degenerative Macular Diseases. Int J Stem Cells. 2021 Feb 28;14(1):47-57).

W momencie rozpoczęcia eksperymentu oraz podczas dokonywania zabiegu na oczach Roberta R. (nazwisko usunięte przez redakcję) brak było danych naukowych stwierdzających istnienie ryzyka w postaci odwarstwienia siatkówki przy podaniu komórek macierzystych z galarety Whartona. Spodziewana korzyść lecznicza eksperymentu miała istotne znaczenie, a przewidywane osiągnięcie tej korzyści oraz celowość i sposób przeprowadzania eksperymentu były zasadne w świetle aktualnego stanu wiedzy i zgodne z zasadami etyki lekarskiej.

Obustronne odwarstwienia siatkówki stanowią 2,3% wszystkich odwarstwień (Krohn J, Seland JH. Simultaneous, bilateral rhegmatogenous retinal detachment.Acta Ophthalmol Scand. 2000;78:354-8.). Obustronne odwarstwienie siatkówki wystąpiło jedynie u pana Roberta na 93 osoby leczone w ten sposób, co stanowi 1,07 % działań niepożadanch (Benmerzouga Mahfoudi N, Chaker Harbi M, Boulaneb Beddiar F, Chachoua L.Bilateral retinal detachment and high myopia: report of nine cases. J Fr Ophtalmol. 2015;38:141-5.).

Protokół eksperymentu przeprowadzanego w Retina był opiniowany dwukrotnie przez Komisję Bioetyczną. Zgodnie z Obwieszczeniem Przewodniczącego Okręgowej Rady Lekarskiej w Warszawie z dnia 26 czerwca 2009 r w Rozdziale 4 par. 30 punkt 4 Komisja bada „1) czy złożona dokumentacja jest kompletna, a zawarte informacje wyczerpujące oraz czy możliwe jest rozstrzygnięcie problemów etycznych wynikających z kontekstu eksperymentu" oraz 8) czy informacja przekazywana uczestnikom eksperymentu, ich krewnym, opiekunom, prawnym opiekunom jest odpowiednia pełna i zrozumiała, 10) jaka jest treść formularza świadomej zgody pacjenta (…)."

Komisja Bioetyczna zatwierdziła zarówno kryteria włączenia do badania, formularze świadomej zgody i informacji dla pacjenta, a także sposób podawania preparatu z komórek mezenchymalnych pozyskiwanych z galarety Whartona. Nie nałożono ograniczenia dotyczącego podawania preparatu z WJ-MSC tylko do jednego oka, nie powołano dodatkowego eksperta, który wyraziłby jakiekolwiek zastrzeżenia dotyczące tego eksperymentu. Zatem nie może być mowy o zatajeniu przez prowadzących eksperyment informacji o możliwości podania preparatu obuocznie.

Pomimo tego, że od 2016 roku wykonano 183 procedury u 95 pacjentów, podania preparatu WJ-MSC do ciała szklistego, wszystkie zdarzenia niepożądane skumulowały się w jednym okresie to jest pomiędzy 12.07.2018r a 23.08.2018r. z czego do odwarstwienia siatkówki doszło w 4 przypadkach co daje 2,1% ryzyko wystąpienia tego typu powikłania w eksperymencie.

Piśmiennictwo:

1. Daniel H Scorsetti MD, PhD Stem Cells In Ophthalmology. Jaypee-Highlights Medical Publishers. Chapter 1,10,11.2015

2.Cheng, K.H., et al., Human adipose-derived stem cells: Isolation, characterization and current application in regeneration medicine. Genomic Medicine, Biomarkers, and Health Sciences, 2011. 3(2): p. 53-62.

3. Bernardo, M.E., et al., Human bone marrow derived mesenchymal stem cells do not undergo transformation after long-term in vitro culture and do not exhibit telomere maintenance mechanisms. Cancer Res, 2007. 67(19): p. 9142-9.

4. Tarte, K., et al., Clinical-grade production of human mesenchymal stromal cells: occurrence of aneuploidy without transformation. Blood, 2010. 115(8): p. 1549-53

5. Balasubramanian S, Thej C, Venugopal P, Priya N, Zakaria Z, Sundarraj S, Majumdar AS., Higher propensity of Wharton's jelly derived mesenchymal stromal cells towards neuronal lineage in comparison to those derived from adipose and bone marrow, Cell Biol Int. 2013 May;37(5):507-15.

6. Leow SN, Luu CD, Hairul Nizam MH, Mok PL, Ruhaslizan R, Wong HS Wan Abdul Halim WH, Ng MH, Ruszymah BH, Chowdhury SR, Bastion ML, Then KY, Safety and Efficacy of Human Wharton's Jelly-Derived Mesenchymal Stem Cells Therapy for Retinal Degeneration, PLoS One. 2015 Jun 24;10(6):e0128973.

7. Stoltz JF, Bensoussan D, Zhang L, Decot V, De Isla N, Li YP, Huselstein C, Benkirane-Jessel N, Li N, Reppel L, He Y, Li YY.Stem cells and applications: a survey.Biomed Mater Eng. 2015;25(1 Suppl):3-26.

8. Laroye C, Gauthier M, Antonot H, Decot V, Reppel L, Bensoussan D. Mesenchymal Stem/Stromal Cell Production Compliant with Good Manufacturing Practice: Comparison between Bone Marrow, the Gold Standard Adult Source, and Wharton's Jelly, an Extraembryonic Source. J Clin Med. 2019;8:1-13.

9. Pan D, Chang X, Xu M, Zhang M, Zhang S, Wang Y, Luo X, Xu J, Yang X, Sun X. UMSC-derived exosomes promote retinal ganglion cells survival in a rat model of optic nerve crush. J Chem Neuroanat. 2019;96:134-139.

10. Kim D-W, Staples M, Shinozuka K, Pantcheva P, Kang S-D, Borlongan CV. Wharton’s Jelly-Derived Mesenchymal Stem Cells:Phenotypic Characterization and Optimizing Their Therapeutic Potential for Clinical Applications. Int. J. Mol. Sci. 2013;14:11692-11712.

11. Maleki M, Stem cell therapy of cataract. Bioimpacts. 2015;5(4):165-7.

12. Garzón I, Martín-Piedra MA, Alfonso-Rodríguez C, González-Andrades M, Carriel V, Martínez-Gómez C, Campos A, Alaminos M.Generation of a biomimetic human artificial cornea model using Wharton's jelly mesenchymal stem cells.Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(7):4073-83.

13. Syed-Picard FN, Du Y, Lathrop KL, Mann MM, Funderburgh ML, Funderburgh JL, Dental pulp stem cells: a new cellular resource for corneal stromal regeneration, Stem Cells Transl Med. 2015 Mar;4(3):276-85.

14. Feiertag E, Maassen J, Mueller A, Harnisch E, Skazik-Voogt C, Engelmann K, Schrage N, Gutermuth A.From Cord to Eye: Wharton Jelly-Derived Stem Cells Differentiate Into Corneal Endothelial-Like Cells. Cornea. 2020 Jul;39(7):877-885.

15. Joe AW, Gregory-Evans K., Mesenchymal stem cells and potential applications in treating ocular disease, Curr Eye Res. 2010 Nov;35(11):941-52.

16. Weiss JN, Levy S, Malkin A, Stem Cell Ophthalmology Treatment Study (SCOTS) for retinal and optic nerve diseases: a preliminary report, Neural Regen Res. 2015;10(6):982-8.

17. Huang Y, Enzmann V, Ildstad ST, Stem cell-based therapeutic applications in retinal degenerative diseases, Stem Cell Rev. 2011 Jun;7(2):434-45.

18. Torquetti L, Castanheira P, de Góes AM, Marcio N, Stem cells: potential source for retinal repair and regeneration, Arq Bras Oftalmol. 2007 Mar-Apr;70(2):371-5.

19. Ramsden CM, Powner MB, Carr AJ, Smart MJ, da Cruz L, Coffey PJ, Stem cells in retinal regeneration: past, present and future, Development. 2013 Jun;140(12):2576-85.

20. Weiss JN, Levy S, Benes SC, Stem Cell Ophthalmology Treatment Study (SCOTS): bone marrow-derived stem cells in the treatment of Leber's hereditary optic neuropathy.Neural Regen Res. 2016 Oct;11(10):1685-1694.

21. Weiss JN, Benes SC, Levy S, Stem Cell Ophthalmology Treatment Study (SCOTS): improvement in serpiginous choroidopathy following autologous bone marrow derived stem cell treatment, Neural Regen Res. 2016 Sep;11(9):1512-1516.

22 .Weiss JN, Levy S, Benes SC, Stem Cell Ophthalmology Treatment Study (SCOTS) for retinal and optic nerve diseases: a case report of improvement in relapsing auto-immune optic neuropathy. Neural Regen Res. 2015 Sep;10(9):1507-15.

23. Weiss JN, Levy S, Malkin A, Stem Cell Ophthalmology Treatment Study (SCOTS) for retinal and optic nerve diseases: a preliminary report, Neural Regen Res. 2015 Jun;10(6):982-8.

24. Schwartz SD, Regillo CD, Lam BL, Eliott D, Rosenfeld PJ, Gregori NZ, Hubschman JP, Davis JL, Heilwell G, Spirn M, Maguire J, Gay R, Bateman J, Ostrick RM, Morris D, Vincent M, Anglade E, Del Priore LV, Lanza R. Human embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelium in patients with age-related macular degeneration and Stargardt's macular dystrophy: follow-up of two open-label phase 1/2 studies, Lancet. 2015 Feb 7;385(9967):509-16.

25. Schwartz SD, Hubschman JP, Heilwell G, Franco-Cardenas V, Pan CK, Ostrick RM, Mickunas E, Gay R, Klimanskaya I, Lanza R, Embryonic stem cell trials for macular degeneration: a preliminary report, Lancet. 2012 Feb 25;379(9817):713-20.

26. Park SS.Cell Therapy Applications for Retinal Vascular Diseases: Diabetic Retinopathy and Retinal Vein Occlusion, Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016;57(5):ORSFj1-ORSFj10.

27. Park SS, Bauer G, Abedi M, Pontow S, Panorgias A, Jonnal R, Zawadzki RJ, Werner JS, Nolta J, Intravitreal autologous bone marrow CD34+ cell therapy for ischemic and degenerative retinal disorders: preliminary phase 1 clinical trial findings, Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014 Dec 9;56(1):81-9.

28. Siqueira RC, Messias A, Voltarelli JC, Scott IU, Jorge R, Intravitreal injection of autologous bone marrow-derived mononuclear cells for hereditary retinal dystrophy: a phase I trial, Retina. 2011 Jun;31(6):1207-14.

29. Siqueira RC, Messias A, Messias K, Arcieri RS, Ruiz MA, Souza NF, Martins LC, Jorge R, Quality of life in patients with retinitis pigmentosa submitted to intravitreal use of bone marrow-derived stem cells (Reticell -clinical trial), Stem Cell Res Ther. 2015 Mar 14;6:29.

30. Smith LE, Bone marrow-derived stem cells preserve cone vision in retinitis pigmentosa, J Clin Invest. 2004 Sep;114(6):755-7.

31. Kociok N, Can the injection of the patient's own bone marrow-derived stem cells preserve cone vision in retinitis pigmentosa and other diseases of the eye?, Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2005 Mar;243(3):187-8. Epub 2004 Nov 23.

32. Hartong DT, Berson EL, Dryja TP, Retinitis pigmentosa, Lancet. 2006 Nov 18;368(9549):1795-809.

33. Arnhold S, Absenger Y, Klein H, Addicks K, Schraermeyer U, Transplantation of bone marrow-derived mesenchymal stem cells rescue photoreceptor cells in the dystrophic retina of the rhodopsin knockout mouse, Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2007 Mar;245(3):414-22. Epub 2006 Aug 4.

34. Wang S, Lu B, Girman S, Duan J, McFarland T, Zhang QS, Grompe M, Adamus G, Appukuttan B, Lund R, Non-invasive stem cell therapy in a rat model for retinal degeneration and vascular pathology.PLoS One. 2010 Feb 15;5(2):e9200.

35. Kim D-W, Staples M, Shinozuka K, Pantcheva P,Kang S-D, Borlongan CV. Wharton’s Jelly-Derived Mesenchymal Stem Cells:Phenotypic Characterization and Optimizing Their Therapeutic Potential for Clinical Applications. Int. J. Mol. Sci. 2013;14:11692-11712.

36. Stoltz JF, Bensoussan D, Zhang L, Decot V, De Isla N, Li YP, Huselstein C, Benkirane-Jessel N, Li N, Reppel L, He Y, Li YY.Stem cells and applications: a survey.Biomed Mater Eng. 2015;25(1 Suppl):3-26.

37. Markuszewska A. Rola komórek macierzystych w terapii okulistycznej. PrzeglQd okulistyczny. Czasopismo dla lekarzy okulistów.

38. Pan D, Chang X, Xu M, Zhang M, Zhang S, Wang Y, Luo X, Xu J, Yang X, Sun X. UMSC-derived exosomes promote retinal ganglion cells survival in a rat model of optic nerve crush.J Chem Neuroanat. 2019;96:134-139.

39. Zarbin M. Cell-based therapy for degenerative retinal disease. Trends Mol Med. 2016;22(2):115–34.

40. Zaverucha-do-Valle C, Mesentier-Louro L, Gubert F, Mortari N, Padilha AB, Paredes BD, Mencalha A, Abdelhay E, Teixeira C, Ferreira FG, et al. Sustained effect of bone marrow mononuclear cell therapy in axonal regeneration in a model of optic nerve crush. Brain Res. 2014;1587:54–68.

41. Zaverucha-do-Valle C, Gubert F, Bargas-Rega M, Coronel JL, Mesentier-Louro LA, Mencalha A, Abdelhay E, Santiago MF, Mendez-Otero R. Bone marrow mononuclear cells increase retinal ganglion cell survival and axon regeneration in the adult rat. Cell Transplant. 2011;20(3):391–406. i 30

42. Mangunsong B.Putera R.Haifa M.Suwandjaja A.Sharina M.B.Sasongko Y.W.Wirohadidjojo. Safety issues of peribulbar injection of umbilical cord mesenchymal stem cell (UC-MSC) in patients with retinitis pigmentosa. Cytotherapy Volume 21, Issue 5, Supplement, May 2019, Page S83

43. Neslihan Sinim Kahraman, Zeynep Burcin Gonen, Duygu Gulmez Sevim, Ayse Oner. First Year Results of Suprachoroidal Adipose Tissue Derived Mesenchymal Stem Cell Implantation in Degenerative Macular Diseases. Int J Stem Cells. 2021 Feb 28;14(1):47-57

44. DaveNeslihan Sinim Kahraman and Ayse Oner. Umbilical cord derived mesenchymal stem cell implantation in retinitis pigmentosa: a 6-month follow-up results of a phase 3 trial. Int J Ophthalmol. 2020; 13(9): 1423–1429

45. Dave VP; Jalali S; Nayaka A; Pappuru RR; Pathengay, A; Das T, Clinical presentations and outcomes of rhegmatogenous retinal detachment in retinitis pigmentosa. Retina: 2016; 36: 1345–1348. Rishi E, Rishi P, Bhende M, Koundanya VV, Sidramayya R, Maitray A, Rao Ch, Susva P, Bhende P, Sharma T. Retinal Detachment in 31 Eyes with Retinitis Pigmentosa, Ophthalmology Retina).

46. Krohn J, Seland JH. Simultaneous, bilateral rhegmatogenous retinal detachment.Acta Ophthalmol Scand. 2000;78:354-8.

47. VV, Sidramayya R, Maitray A, Rao Ch, Susva P, Bhende P, Sharma T. Retinal Detachment in 31 Eyes with Retinitis Pigmentosa, Ophthalmology Retina

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002450/WC500183405.pdf

1. http://stemcellsportal.com/clinical_trials_eye_disease?description=All&page=2

Mało wiemy na temat działania komórek macierzystych In vivo, wydaje się że badanie zastosowanie komórek może mieć potencjalne znaczenie terapeutyczne w przypadku wielu nieuleczalnych chorób oczu

2. Ramsden C.M., Powner M.B., Carr A-J.F., Smart M.J.K., da Cruz L., Coffey P.J. Stem cells In retinal regeneration: past, prezent and future. Development 140, 2576-2585 (2013) - https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1465324919306516 spośród działań niepożądanych wskazano jedynie przemijający obrzęk (ujęty w formularzu)

- https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/cell.2018.0045 doniesienie dotyczy komórek z tkanki tłuszczowej ale podkreśla bezpieczeństwo

- https://www.karger.com/Article/FullText/492838 jw

- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7459232/#b15

DOSTĘP PREMIUM

DOSTĘP PREMIUM